모자이크 돌연변이는 양극성 장애에 대한 새로운 통찰력을 보여줍니다

요약:연구자들은 양극성 장애(BD)의 유전적 메커니즘에 대한 새로운 이해를 발견했습니다.

팀은 발달 단계에서 발생하는 새로운 돌연변이인 모자이크 변종에 중점을 두었습니다. 그들은 BD 참가자들이 발달 장애 및 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 유전자가 풍부한 모자이크 변종을 보유하고 있음을 발견했습니다.

또한, BD 참가자에게서 미토콘드리아 tRNA 유전자의 중요한 이형질 돌연변이가 발견되었습니다.

중요한 사실:

원천:준텐도대학

양극성 장애(BD)는 약 1%의 사람들을 괴롭히는 주요 정신 질환입니다. BD의 증상은 갑작스러운 우울한 기분의 시작과 흥미 상실을 포함하며, 이는 조울증 상태의 과잉행동과 번갈아 나타납니다.

이 장애로 인한 환자의 고통과 사회적 비용은 지속적인 치료 관리를 필요로 합니다. 현재의 약물은 비록 BD 환자에게 필수적이긴 하지만 잠재적인 부작용과 치료 저항성을 고려할 때 완벽한 해결책은 아닙니다. 이를 위해서는 정밀 의학을 포함하여 BD에 대한 더 나은 치료법의 개발이 필요합니다.

그러나 이 과정의 주요 장애는 BD의 기본 생물학적 메커니즘, 즉 발병기전과 BD 환자의 유전적 구조에 대한 우리의 제한된 이해에 있습니다.

여러 연구에서 BD를 유전적 돌연변이와 연관시켰지만, 최근 게놈 연구에서는 이제 BD와 같은 정신 장애의 또 다른 가능한 메커니즘으로 발달 단계에서 발생하는 새로운 돌연변이인 체세포 모자이크 변종에 초점을 맞추고 있습니다.

2023년 5월 30일 Molecular Psychiatry에 발표된 새로운 연구에서 일본 준텐도 대학의 Masaki Nishioka 부교수가 이끄는 연구팀은 모자이크 변종과 BD 위험 사이의 연관성을 조사했습니다. 연구팀에는 역시 준텐도 대학의 가토 다다후미 박사와 이화학연구소 뇌과학센터의 다카타 아츠시 박사가 포함되었습니다.

"BD의 유전적 메커니즘을 탐구하는 대부분의 분석에는 환자의 모든 세포에서 공유되는 돌연변이에서 정보를 추출하는 것이 포함됩니다. 그러나 발달 중에 발생하는 모자이크 드 노보 돌연변이 또는 체세포 돌연변이는 모든 세포에서 공유되지 않습니다.

"우리는 이러한 돌연변이가 BD와 같은 질병에 어떻게 영향을 미치는지에 대해 거의 알지 못합니다. 따라서 우리 연구에서는 발달 장애와 관련된 유전자의 해로운 mDNV(mosaic de novo 변종)가 BD의 병리학에 역할을 할 수 있다는 가설을 세웠습니다."라고 Dr. 니시오카.

팀은 BD가 있는 참가자 235명과 정신 장애가 없는 대조군 참가자 39명을 모집했습니다. 그들은 참가자들로부터 혈액이나 타액 샘플을 수집하고 심층 엑솜 시퀀싱(DES)을 사용하여 이러한 샘플에서 추출된 DNA를 분석하여 초기 발달 중에 발생한 모자이크 변종을 탐지했습니다.

BD 참가자들은 발달 장애(DD)와 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 유발하는 유전자가 풍부한 모자이크 변종을 가지고 있었습니다. 더욱이, DD/ASD 유전자에 의해 암호화된 단백질과 모자이크 변이체의 단백질은 밀접하게 연결되어 있었고 예상보다 더 많은 단백질-단백질 상호작용을 가졌습니다.

놀랍게도 연구팀은 BD 참가자의 미토콘드리아 tRNA 유전자에서 중요한 이형질 돌연변이(모자이크 변종의 또 다른 클래스)를 발견했습니다. 참고로 일부 tRNA 돌연변이는 다른 질병에도 발병하는 것으로 알려져 있습니다.

실제로 미토콘드리아 tRNA 돌연변이가 있는 두 참가자는 재발성 m.3243 A > G 변이를 가지고 있었는데, 이는 심각한 신경발달 장애인 미토콘드리아 질환인 MELAS의 주요 원인 변이로 알려져 있습니다.

이 발견은 미토콘드리아 질환 환자가 종종 양극성 장애나 정신분열증의 증상을 보인다는 사실을 발견한 다른 연구를 보완합니다.

더욱이, mDNV와 미토콘드리아 tRNA 변이체라는 유해한 모자이크 변이체 세트는 모두 대조군 참가자에게는 없거나 거의 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과는 DD/ASD의 기본 분자 메커니즘이 모자이크 돌연변이를 통해 손상된 방식으로 BD에 기여할 수도 있음을 나타냅니다.